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2022-12-21
冷凍干燥是利用升華的原理進(jìn)行干燥的一種技術(shù)，是將被干燥的物質(zhì)在低溫下快速凍結(jié),然后在適當(dāng)?shù)恼婵窄h(huán)境下,使凍結(jié)的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過(guò)程. 冷凍干燥得到的產(chǎn)物稱作凍干物（lyophilizer）,，該過(guò)程稱作凍干（lyophilization）,。
物質(zhì)在干燥前始終處于低溫（凍結(jié)狀態(tài)）,同時(shí)冰晶均勻分布于物質(zhì)中,升華過(guò)程不會(huì)因脫水而發(fā)生濃縮現(xiàn)象,避免了由水蒸氣產(chǎn)生泡沫、氧化等副作用,。干燥物質(zhì)呈干海綿多孔狀,，體積基本不變，極易溶于水而恢復(fù)原狀,。在較大程度上防止干燥物質(zhì)的理化和生物學(xué)方面的變性,。
冷凍干燥機(jī)系由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng),、加熱系統(tǒng),、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱,、凝結(jié)器,、冷凍機(jī)組、真空泵,、加熱/冷卻裝置等,。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結(jié)到三相點(diǎn)溫度以下,，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除,，使物品干燥,。物料經(jīng)前處理后，被送入速凍倉(cāng)凍結(jié),，再送入干燥倉(cāng)升華脫水,，之后在后處理車間包裝。真空系統(tǒng)為升華干燥倉(cāng)建立低氣壓條件,，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱,，制冷系統(tǒng)向冷阱和干燥室提供所需的冷量。本設(shè)備采用輻射加熱,，物料受熱均勻,；采用捕水冷阱，并可實(shí)現(xiàn)快速化霜,；采用真空機(jī)組,，并可實(shí)現(xiàn)油水分離；采用并聯(lián)集中制冷系統(tǒng),，多路按需供冷,，工況穩(wěn)定，有利節(jié)能,；采用人工智能控制,，控制精度高，操作方便,。
對(duì)凍干制品的質(zhì)量要求是：生物活性不變,、外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿,、結(jié)構(gòu)牢固,、溶解速度快，殘余水分低,。要獲得高質(zhì)量的制品,，對(duì)凍干的理論和工藝應(yīng)有一個(gè)比較全面的了解。凍干工藝包括預(yù)凍,、升華和再凍干三個(gè)分階段,。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
一,、制品的凍結(jié)
溶液速凍時(shí)（每分鐘降溫10~50℃）,，晶粒保持在顯微鏡下可見的大小,；相反慢凍時(shí)（1℃/分）,，形成的結(jié)晶肉眼可見,。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率,，細(xì)晶在升華后留下的間隙較小,，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細(xì)膩,，外觀均勻,，比表面積大，多孔結(jié)構(gòu)好,，溶解速度快，便成品的引濕性相對(duì)也要強(qiáng)些,。
藥品在凍干機(jī)中預(yù)凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時(shí)降溫,，；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右,，再將制品放入,，前者相當(dāng)于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間,，因而常被采用,，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時(shí),，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結(jié)在擱板上,，而在升華初期，若板升溫較快,，由于大面積的升華將有可能超越凝結(jié)器的正常負(fù)荷,。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。
制品的凍結(jié)處于靜止?fàn)顟B(tài),。經(jīng)驗(yàn)證明,，過(guò)冷現(xiàn)象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達(dá)到共晶點(diǎn)。但溶質(zhì)仍不結(jié)晶,，為了克服過(guò)冷現(xiàn)象,，制品凍結(jié)的溫度應(yīng)低于共晶點(diǎn)以下一個(gè)范圍，并需保持一段時(shí)間,，以待制品完全凍結(jié),。
二、升華的條件與速度
冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時(shí)即可開始升華,；比制品溫更低的凝結(jié)器對(duì)水水蒸氣的抽吸與捕獲作用,，則是維護(hù)升所必需的條件。
氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程,，它與壓力成反比,。在常壓下,，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面,，因而升華速度很漫,。隨著壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍,，使升華速度顯著加快,，飛離出來(lái)的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流,。
真空泵在凍干機(jī)中起著抽除*氣體的作用,，以維護(hù)升華所必需的低壓強(qiáng)。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時(shí)卻膨脹為10000升,，普通的真空泵在單位時(shí)間內(nèi)抽除如此大量的體積是不可能的,。凝結(jié)器實(shí)際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。
制品與凝結(jié)的溫度通常為-25℃與-50℃,。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個(gè)相當(dāng)大的壓力差,如果此時(shí)系統(tǒng)內(nèi)的不凝性氣體分壓可以忽略不計(jì),它將促使制品升華出來(lái)的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達(dá)凝結(jié)器表面結(jié)成冰霜,。
冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過(guò)程不供給熱量,，那末制品只有降低內(nèi)能來(lái)補(bǔ)償升華熱,，直至其溫度與凝結(jié)器溫度平衡后，升華也就停止了,。為了保持升華與冷凝來(lái)的溫度差,，必須對(duì)制品提供足夠的熱量。
三,、升華過(guò)程
在升溫的*階段（大量升華階段）,，制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍。因此擱板溫要加以控制,，若制品已經(jīng)部分干燥,，但溫度卻超過(guò)了其共晶點(diǎn)，此時(shí)將發(fā)生制品融化現(xiàn)象,，而此時(shí)融化的液體,，對(duì)冰飽和，對(duì)溶質(zhì)卻未飽和,，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去,，濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良,，溶解速度很差,，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數(shù)量較少,，因而被干燥的孔性固體所吸收,，造成凍干后塊狀物有所缺損,，加水溶解時(shí)仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。
在大量升華過(guò)程,，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊,，但由于板溫、凝結(jié)器溫度和真空溫度基本不變,，因而升華吸熱比較穩(wěn)定,，制品溫度相對(duì)恒定。隨著制品自上而下層層干燥,，冰層升華的阻力逐漸增大,。制品溫度相應(yīng)也會(huì)小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在,。此時(shí)90%以上的水分已除去,。大量升華的過(guò)程至此已基本結(jié)束，為了確保整箱制品大量升華完畢,，板溫仍需保持一個(gè)階段后再進(jìn)行二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱殘余水分,，它與自由狀態(tài)的水在物理化學(xué)性質(zhì)上有所不同,，殘余水分包括了化學(xué)結(jié)合之水與物理結(jié)合之水，諸如化合的結(jié)晶水結(jié)晶,、蛋白質(zhì)通過(guò)氫鍵結(jié)合的水以及固體表面或毛細(xì)管中吸附水等,。由于殘余水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低,，因而干燥速度明顯下降,。雖然提高制品溫度促進(jìn)殘余水分的氣化，但若超過(guò)某極限溫度,，生物活性也可能急劇下降,。保證制品安全的較高干燥溫度要由實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。通常我們?cè)诙A段將板溫+30℃左右,，并保持恒定,。在這一階段初期，由于板溫升高,，殘余水分少又不易氣化,，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏,，熱傳導(dǎo)變得更為緩慢,，需要耐心等待相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明,，殘余水分干燥的時(shí)間與大量升華的時(shí)間幾乎相等有時(shí)甚至還會(huì)超過(guò),。
四,、冷凍凍凍干曲線
將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來(lái)，即可得到凍干曲線,。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個(gè)階段,，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，根據(jù)實(shí)際情況,，一般可控制在-10至+10之間,。二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品,。若對(duì)制品的性能尚不清楚,，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時(shí)，用此法也比較穩(wěn)妥,。
如果制品共晶點(diǎn)較高,，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕,，則也可采用一定的升溫速度,，將擱板溫度升高至允許的較高溫度，直至凍干結(jié)束,，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn),。
若制品對(duì)熱不穩(wěn)定，則二階段板溫不宜過(guò)高,。為了提高*階段的升華速度,，可將擱板溫度一次升高至制品允許的較高溫度以上；待大量升華階段基本結(jié)束時(shí),，再將板溫降至允許的較高溫度,，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應(yīng)降低,，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì)使制品融化,。合理而靈活地掌握*種方式，仍是目前較常用的方式,。
