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2022-12-21
冷凍干燥是利用升華的原理進行干燥的一種技術，是將被干燥的物質在低溫下快速凍結,然后在適當的真空環(huán)境下,使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程. 冷凍干燥得到的產物稱作凍干物（lyophilizer）,，該過程稱作凍干（lyophilization）,。
物質在干燥前始終處于低溫（凍結狀態(tài)）,同時冰晶均勻分布于物質中,升華過程不會因脫水而發(fā)生濃縮現象,避免了由水蒸氣產生泡沫,、氧化等副作用,。干燥物質呈干海綿多孔狀,，體積基本不變,，極易溶于水而恢復原狀,。在較大程度上防止干燥物質的理化和生物學方面的變性。
冷凍干燥機系由制冷系統(tǒng),、真空系統(tǒng),、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)所組成,。主要部件為干燥箱,、凝結器,、冷凍機組,、真空泵、加熱/冷卻裝置等,。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結到三相點溫度以下,，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除,，使物品干燥,。物料經前處理后，被送入速凍倉凍結,，再送入干燥倉升華脫水,，之后在后處理車間包裝。真空系統(tǒng)為升華干燥倉建立低氣壓條件,，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱,，制冷系統(tǒng)向冷阱和干燥室提供所需的冷量。本設備采用輻射加熱,，物料受熱均勻,；采用捕水冷阱，并可實現快速化霜,；采用真空機組,，并可實現油水分離,；采用并聯集中制冷系統(tǒng)，多路按需供冷,，工況穩(wěn)定,，有利節(jié)能；采用人工智能控制,，控制精度高,，操作方便。
對凍干制品的質量要求是：生物活性不變,、外觀色澤均勻,、形態(tài)飽滿、結構牢固,、溶解速度快,，殘余水分低。要獲得高質量的制品,，對凍干的理論和工藝應有一個比較全面的了解,。凍干工藝包括預凍、升華和再凍干三個分階段,。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產上具有明顯的經濟價值,。
一、制品的凍結
溶液速凍時（每分鐘降溫10~50℃）,，晶粒保持在顯微鏡下可見的大?。幌喾绰齼鰰r（1℃/分）,，形成的結晶肉眼可見,。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率,，細晶在升華后留下的間隙較小,，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩,，外觀均勻,，比表面積大，多孔結構好,，溶解速度快,，便成品的引濕性相對也要強些。
藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫,，,；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入,，前者相當于慢凍,，后者則介于速凍與慢凍之間,，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產品質量,。此法的缺點是制品入箱時,，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期,，若板升溫較快,，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯著,。
制品的凍結處于靜止狀態(tài),。經驗證明，過冷現象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達到共晶點,。但溶質仍不結晶,，為了克服過冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點以下一個范圍,，并需保持一段時間,，以待制品完全凍結。
二,、升華的條件與速度
冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時即可開始升華,；比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件,。
氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程,，它與壓力成反比。在常壓下,，其值很小,，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面,，因而升華速度很漫,。隨著壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍,，使升華速度顯著加快,，飛離出來的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流,。
真空泵在凍干機中起著抽除*氣體的作用,，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升,，普通的真空泵在單位時間內抽除如此大量的體積是不可能的,。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。
制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃,。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產生了一個相當大的壓力差,如果此時系統(tǒng)內的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜,。
冰的升華熱約為2822J/克,，如果升華過程不供給熱量，那末制品只有降低內能來補償升華熱,，直至其溫度與凝結器溫度平衡后,，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差,，必須對制品提供足夠的熱量,。
三、升華過程
在升溫的*階段（大量升華階段）,，制品溫度要低于其共晶點一個范圍,。因此擱板溫要加以控制，若制品已經部分干燥,，但溫度卻超過了其共晶點,，此時將發(fā)生制品融化現象，而此時融化的液體,，對冰飽和,，對溶質卻未飽和，因而干燥的溶質將迅速溶解進去,，濃縮成一薄僵塊,，外觀極為不良，溶解速度很差,，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期,，則由于融化的液體數量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收,，造成凍干后塊狀物有所缺損,，加水溶解時仍能發(fā)現溶解速度較慢。
在大量升華過程,，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊,，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變,，因而升華吸熱比較穩(wěn)定,，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥,，冰層升華的阻力逐漸增大,。制品溫度相應也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在,。此時90%以上的水分已除去,。大量升華的過程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個階段后再進行二階段的升溫,。剩余百分之幾的水分稱殘余水分,，它與自由狀態(tài)的水在物理化學性質上有所不同，殘余水分包括了化學結合之水與物理結合之水,，諸如化合的結晶水結晶,、蛋白質通過氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛,，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低,，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘余水分的氣化,，但若超過某極限溫度,，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的較高干燥溫度要由實驗來確定,。通常我們在二階段將板溫+30℃左右,，并保持恒定。在這一階段初期,，由于板溫升高,，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快,。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏,，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長的一段時間,，實踐經驗表明,，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。
四,、冷凍凍凍干曲線
將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來,，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段,，在大量升華時擱板溫度保持較低,，根據實際情況，一般可控制在-10至+10之間,。二階段則根據制品性質將擱板溫度適當調高,，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚,，機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥,。
如果制品共晶點較高,，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度,，將擱板溫度升高至允許的較高溫度,，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點,。
若制品對熱不穩(wěn)定,，則二階段板溫不宜過高。為了提高*階段的升華速度,，可將擱板溫度一次升高至制品允許的較高溫度以上,；待大量升華階段基本結束時，再將板溫降至允許的較高溫度,，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高,，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化,。合理而靈活地掌握*種方式,，仍是目前較常用的方式。
